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【細胞】細胞が自発的に死ぬ様子を生きた哺乳類の胚で観測、胚発生でのアポトーシスの意義を明らかに/東大

1 :星降るφ ★:2011/12/15(木) 10:49:54.02 ID:???
東大、細胞が自発的に死ぬ様子を生きた哺乳類の胚で観測することに成功
2011/12/15

東京大学の研究チームは、細胞が自発的に死んでゆく様子を、細胞死シグナルの動きとともに生きた
哺乳類の胚において捉えることに成功したほか、限られた時間内にかたち作りが円滑に完結するために、
細胞の死が役立っていることを明らかにした。これにより、未だ不明な点が多く残されている胚発生に
おける細胞の死が持つ意義が明らかにされたほか、ヒトでも見られる外脳症や二分脊椎といった神経管
閉鎖異常による疾患の発症メカニズムの一端に迫ることができるようになると研究チームは説明して
いる。同成果は、同大大学院薬学系研究科の山口良文 助教、同博士課程1年の篠塚直美氏、同三浦正幸
教授らによるもので、米国科学雑誌「Journal of Cell Biology」に掲載された。

生体内の様々な場面において、細胞が自発的に死んでゆく様子が認められている。特に個体発生期での
細胞死は、どの領域の細胞がいつ死ぬかがある程度決められていることから、「プログラム細胞死」と
呼ばれ、その厳密な制御が正常な個体発生において重要であると考えられてきた。例えば、プログラム
細胞死の主要な様式であるアポトーシスは、細胞の断片化や核の凝縮を伴う形態学的特徴をもった
細胞死の様式で、この実行因子カスパーゼの活性化が起きないよう遺伝子操作したショウジョウバエや
マウスでは中枢神経系が肥大し異常な形態を示すことも、細胞死の重要性を示唆している。しかし
ながら、実際の生体内で、細胞の死に方や死ぬこと自体が周囲にどのような影響を与え、それが
どういった意味を持つのか、という点には不明な点が多く残されていた。

今回の研究では、大量のアポトーシスが観察される現象の1つである哺乳類神経管閉鎖に注目した。
神経管は脳や脊髄のもととなる器官であり、板状の神経板の左右両端が筒状の神経管となるように
融合するという、神経管閉鎖を経て形成される。

 http://news.mynavi.jp/news/2011/12/15/013/images/011l.jpg
 マウス神経管閉鎖の模式図と実際の神経管閉鎖の様子。(A)神経板の両端がせり上がり、中央部で
 融合して表皮と分離することで神経管を形成する。(B)マウス胚での神経管閉鎖の進行図。脊椎と
 後脳の境界部(α)から頭と尾の両方向に進行するClosureIと、前脳と中脳の境界部(β)から両方向に
 進行するClosueII、それに前脳の最前端から生じるClosureIIIが順番に進行する。(C)固定サンプル
 でのアポトーシスの検出。神経管閉鎖中のマウス胚の後脳領域(Bの*)を背側から観察。緑で示した
 アポトーシスした細胞が神経板の端や融合後の表皮領域で認められる。マゼンタは細胞の核を
 示している。

この神経管閉鎖が正常に完遂されることが、その後の中枢神経系の発生には必須であり、致死的な
先天的奇形である外脳症や無脳症、また治療は可能だが発症率の高い水頭症や二分脊椎の原因の
1つは、神経管閉鎖の異常であると考えられている。神経管閉鎖の過程では、神経板の融合部周辺で
大量のアポトーシスが起こることが知られ、また、この時期のアポトーシスが減少したマウスでは
頭部に神経管閉鎖異常が高頻度で起こることが観察されることから、頭部神経管閉鎖過程では
アポトーシスが重要な働きを担うことが示唆されてきた。しかし、実際にアポトーシスが頭部
神経管閉鎖にどのような影響を与えるのかは全く不明であった。アポトーシスした細胞は通常
すぐに除去されてしまい、取り出した胚を固定して調べるというこれまでの研究手法では、検出
できるものはごく一部であったほか、神経管閉鎖は非常にダイナミックな形態変化をともなう
子宮内で進行する現象のため、既存の研究手法では、アポトーシスの有無と神経管閉鎖の成否と
いう結果の判定しかできず、両者の関係性を詳細に見ることができなかったためである。

そこで今回は、生体内におけるアポトーシスの検出の難しさという問題点を、超高速スキャン型
共焦点顕微鏡を用いたライブイメージング技術と、独自に開発したカスパーゼ活性化検出蛍光
プローブを組み合わせることで克服。これにより、哺乳類頭部神経管閉鎖過程とそこで起こる
アポトーシスを同時可視化することに成功した。

(>>2以降に続く)

▽記事引用元 マイナビニュース
http://news.mynavi.jp/news/2011/12/15/013/index.html

▽Journal of Cell Biology掲載の論文要旨
http://jcb.rupress.org/content/195/6/1047.abstract?sid=755b3b9c-b4a1-40d2-b497-6862a594c182

2 :星降るφ ★:2011/12/15(木) 10:50:43.64 ID:???
(>>1からの続き)

 http://news.mynavi.jp/news/2011/12/15/013/images/012l.jpg
 カスパーゼ活性化検出蛍光プローブSCAT3を用いた神経管閉鎖のライブイメージング。(A)アポトーシス
 実行因子カスパーゼの活性化を生きたまま検出するための蛍光蛋白質プローブSCAT3。ECFPとVenusの
 間のリンカー配列の切断を指標に、カスパーゼ活性化を検出。(B)マウス胚頭部神経管閉鎖のライブ
 イメージング観察系。(C)マウス胚頭部神経管閉鎖とその過程におけるアポトーシスのライブイメージング。
 神経管が閉じていく様子が確認できる。緑から青で示されるシグナルが、カスパーゼを活性化して死んで
 いる細胞。

これらを活用した観察結果から、まず、哺乳類頭部神経管閉鎖過程においてアポトーシスした細胞には、
少なくとも2種類のふるまいがあることが判明した。通常、カスパーゼ-3を活性化しアポトーシスした
細胞は断片化しすぐに近傍の組織に呑み込まれることにより取り除かれることが知られているが、頭部
神経管閉鎖過程ではこれらの断片化する死細胞(C-type細胞)に加え、断片化せずに組織から脱落し長時間
そこに留まる細胞(D-type細胞と命名)があることが、ライブイメージングにより明らかとなった。

 http://news.mynavi.jp/news/2011/12/15/013/images/013l.jpg
 神経管閉鎖過程で観察された2種類のアポトーシス。(A)Cタイプのアポトーシス。カスパーゼの活性化後、
 速やかに細胞が断片化する様子が確認できる。矢印は1つの細胞においてカスパーゼが活性化している
 様子、矢頭は1つの細胞が断片化することで生じた小胞を示している。(B)Dタイプのアポトーシス。
 カスパーゼの活性化後も断片化を起こさずに、長時間その場に留まる様子が観察される(矢印)。(C)C
 タイプとDタイプ模式図。Cタイプはカスパーゼ活性化後、細胞が収縮・断片化し、速やかに消失する。
 Dタイプはカスパーゼ活性化も球状の細胞形を保ちながら、長時間その場に留まり続け、細胞の断片化を
 起こさない。

さらに、ライブイメージングシステムにより頭部神経管閉鎖の速度の測定が可能となったため、この系を
用いて解析を行った結果、これらのアポトーシスを阻害した場合には、頭部神経管閉鎖の速度が顕著に
減少することを発見した。

http://news.mynavi.jp/news/2011/12/15/013/images/014l.jpg
 神経管閉鎖の模式図と実際の神経管閉鎖の様子。頭部神経管閉鎖のタイムリットモデル。頭部神経管
 閉鎖は胎生8.5日目から9日目の間に進行、完了し、その後脳室の劇的な拡大が生じる。アポトーシス
 欠損等により頭部神経管閉鎖の進行がひどく遅延し完了のタイムリミット(赤点線)に間に合わなかった
 場合には、閉鎖に拮抗する脳室拡大方向への力が生じ頭部神経管閉鎖が完了できず、結果として外脳症
 等の神経管閉鎖異常を生じる。

また、アポトーシス欠損時には頭部神経管閉鎖が一進一退する様子も観察されており、これらの結果
から、アポトーシスは頭部神経板の形態変化に寄与することで、頭部神経管閉鎖の円滑な進行に貢献する
ことが示唆された。

これらの観察結果は、いずれもライブイメージングを行うことにより初めて見出すことができたもの。
正常な発生過程では、頭部神経管閉鎖の後に急激な脳室の拡大が生じてくるため、頭部神経管閉鎖が
一定の時間内に終了することは、その後の脳の発生にとって非常に重要と考えられるという。この
ように、アポトーシスは円滑な形態形成運動の遂行に役立つことで、正常な脳のかたち作りに貢献して
いることが明らかとなった。

なお、今回の研究で開発したアポトーシスと哺乳類頭部神経管閉鎖動態の同時可視化システムは、頭部
神経管閉鎖異常を示す多数のマウス変異体の解析にも応用可能であり、今後そうした解析を重ねる
ことで神経管閉鎖を可能とする細胞動態の解明が期待できると研究チームでは説明しており、これに
より、ヒトにおける神経管閉鎖異常疾患の発症メカニズムの理解とその予防にも貢献できる可能性が
あるという。また、今回の研究で樹立したライブイメージング系は、細胞の死に方の重要性が示唆されて
いる免疫疾患や悪性腫瘍、さらには神経変性、心筋梗塞などの疾患研究にも貢献できるものと期待される
という。

(記事引用ここまで)

3 :名無しのひみつ:2011/12/15(木) 12:23:28.74 ID:kApfTRLR
なげーよw

4 :名無しのひみつ:2011/12/15(木) 19:34:40.68 ID:QhN7HXEm
素人から見るとなんだか楽しそうなのにレスがないものなんだね
この技術で発生や病気の色んなことが判るようになる感じなんだけど

5 :名無しのひみつ:2011/12/16(金) 13:52:25.31 ID:c2K7kp9O
scienceplus のレスの付き方って研究の価値とあまり相関が強くないね

6 :名無しのひみつ:2011/12/16(金) 14:02:00.01 ID:Z0Qrn8EY
で、これはどれくらい重要な研究なの?

7 :名無しのひみつ:2011/12/16(金) 22:23:29.97 ID:g4iHuQvR
アポトーシスの研究は京大や阪大の
方が先を行っていると思っていたが・・・

8 :名無しのひみつ:2012/01/07(土) 04:34:57.23 ID:KxAWm1eC
指の水掻き調べればもっと簡単に研究出来るだろ。
相変わらず馬鹿だな〜東大は。

9 :名無しのひみつ:2012/01/07(土) 15:09:09.43 ID:vhrZvJf8
>>8
そんな大きくなった段階の胚を顕微鏡下で生かしとくの難しいんじゃね

10 :名無しのひみつ:2012/01/07(土) 16:43:32.32 ID:6zOOsSp0
ヒキニートの俺もアポトーシスすべきなんだろうな…

11 :名無しのひみつ:2012/01/30(月) 22:04:55.57 ID:OU7TOuA0
ニートはどちらかというとエコロジーな細胞じゃないか?
エコロジーじゃなければ消費のほうで貢献している。

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